孟德尔随机化（MR）最近风头正盛，高分SCI文章频出，性价比超高，是个不可多得的发文好途径。既然如此火热，小云也会时不时分享一下最新的MR相关研究，给大家拓展一下思路~
今年小云要分享的这篇是北京协和医院研究团队的最新成果，使用孟德尔随机化研究分析潜在的药物靶点，里面还用到了生信分析文章中常见的PPI网络。3图2表搞定1区14分+文章，一起来学习一下吧！
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题目：通过孟德尔随机化分析确定多发性硬化的潜在药物靶点
杂志：Brain : a journal of neurology
影响因子：14.5
发表时间：2023年8月
研究思路 
多发性硬化症是一种复杂的自身免疫性疾病，现有的多发性硬化症药物由于不能抑制复发和缓解疾病进展，亟需探究预防多发性硬化症的新药物靶点。采用孟德尔随机化方法，利用国际多发性硬化症遗传学联合会(nCase = 47 429, nControl = 68 374)的汇总统计数据，探索多发性硬化症的潜在药物靶点，并在英国生物银行(nCase = 1356, nControl = 395 209)和FinnGen队列(nCase = 1326, nControl = 359 815)中进一步重复。从最近发表的全基因组关联研究中获得了734种血浆蛋白和154种脑脊液蛋白。利用双向孟德尔随机化分析和Steiger滤波、贝叶斯共定位和表型扫描进行反向因果关系检测，以搜索先前报道的遗传变异-性状关联，进一步巩固孟德尔随机化研究结果。此外，蛋白质-蛋白质相互作用网络被用来揭示蛋白质和/或目前多发性硬化症药物之间的潜在关联。
图1 流程图
主要研究结果 
- 筛选多发性硬化症致病蛋白的蛋白质组
在Bonferroni显著性下，MR分析显示了6个蛋白- MS对(表1和图2A和B)，包括血浆中的Fc受体样蛋白3 (FCRL3)、胸苷磷酸化酶(TYMP)和α -2- HS -糖蛋白(AHSG)，以及脑脊液中的膜金属内肽酶样1 (MMEL1)、淋巴细胞活化信号分子F7 (SLAMF7)和CD5抗原样(CD5L)。具体来说，FCRL3、TYMP、AHSG、SLAMF7和CD5L的升高降低了MS的风险，而MMEL1的升高则增加了MS的风险。
表1 Bonferroni校正后血浆和CSF蛋白与MS显著相关的MR结果
图2血浆和脑脊液蛋白的MR结果与MS的风险
- 多发性硬化症致病蛋白敏感性分析
MR分析发现的6个蛋白中有5个被确定为MS的潜在药物靶点，包括FCRL3、TYMP、AHSG、MMEL1和SLAMF7。首先，双向MR分析没有发现MS对6个鉴定蛋白水平的因果影响(表2)。其次，贝叶斯共定位强烈提示FCRL3、TYMP、AHSG、MMEL1和SLAMF7与MS具有相同的变异(表2)。最后，经过表型扫描，发现FCRL3 (rs7528684)与1型糖尿病有关。
表2 6种潜在因果蛋白的反向因果检测、贝叶斯共定位分析和表型扫描总结
- 潜在的药物靶点与当前多发性硬化症药物的关联
PPI网络揭示了三种优先蛋白(FCRL3, TYMP和SLAMF7)与四种当前MS药物靶点之间的相互作用。使用STRING，确定MS4A1-FCRL3和PNP-TYMP具有最可靠的相互作用(已知相互作用)。具体来说，FCRL3与b淋巴细胞抗原CD20 (MS4A1)相关，这是ocrelizumab和ofatumumab的靶点。
STRING还揭示了FCRL3和MS4A1的物理相互作用，这表明这两个蛋白非常接近，但不一定直接接触。SLAMF7与阿仑单抗的靶点，CAMPAIGN-1抗原(CD52)相关(图3)。作者还在Drugbank数据库中搜索了目前针对已确定的潜在因果蛋白的药物，确定了两种可能改变疾病的药物:氟尿定(一种TYMP诱导剂)和elotuzumab(一种SLAMF7调节剂)。
图3当前MS药物靶点与已确定的潜在药物靶点之间的相互作用
- 多发性硬化症潜在药物靶点的外部验证
在不同数据集中使用相同变异和显著变异策略来重复主要发现，MMEL1在UK Biobank和FinnGen队列中也被发现与MS相关，而FCRL3仅在UK Biobank中与MS相关。例如，使用Ferkingstad等人报道的全基因组显著变异作为遗传工具，增加FCRL3会增加MS的风险。此外，在UK Biobank中，AHSG对MS有轻微的显著因果效应(图4)。
图4 6种潜在的因果蛋白与MS之间因果关系的外部验证
总结 
这篇文章的分析表明， FCRL3、TYMP、AHSG、CSF MMEL1和SLAMF7水平与多发性硬化风险有因果关系。这五种蛋白可能是多发性硬化症的潜在药物靶点，值得进一步的临床研究，特别是FCRL3和SLAMF7。
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