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- 文章拟合70种机器学习预测模型，计算每个模型的C指数，最终选择C指数最大的两种机器学习算法用于后续的模型构建；
- 文章基于13种细胞死亡模式，构建程序性细胞死亡指数，并将其与患者的预后和治疗效果相结合，为患者提供个性化的治疗建议，具有重要的临床价值。70种机器学习+13种细胞死亡模式，这阵仗想发低分都难~小伙伴们一定不能放过这个能发高分的思路哦~(ps：仅有思路还不行，复现才是王道，不会分析的小伙伴可以扫描下方二维码联系小云哦，交给我包您满意)。
- 题目：机器学习揭示肺腺癌预后和治疗中不同的细胞死亡模式
- 杂志：npj | precision oncology
- 影响因子：IF=7.9
- 发表时间：2024年2月
研究背景
癌细胞的生长、转移和耐药给肺腺癌(LUAD)的治疗带来了巨大的挑战。然而，目前尚缺乏能够准确预测患者预后并指导靶向治疗选择的最佳预测模型。程序性细胞死亡(PCD)通路在多种肿瘤的发生、发展中起关键作用，为肺腺癌患者提供了潜在的预后指标和药物敏感性标志物。
数据来源
研究思路
通过整合13种PCD（程序性细胞死亡）模式，并综合分析来自TCGA-LUAD和6个GEO数据集的批量RNA、单细胞RNA转录组学和相关临床病理细节，进行了预测模型的开发和验证。利用机器学习算法，确定了10个与肺腺癌PCD相关的关键差异表达基因。随后，在上述队列中构建了基于这些基因的程序性细胞死亡指数(PCDI)，并将该指数与相关临床特征结合，开发了几种预后列线图。此外，观察到PCDI与肺腺癌的免疫特征显著相关。
主要结果
LUAD患者程序性细胞死亡基因的变异景观
对TCGA-LUAD和 GSE116959数据进行差异表达分析并与PCD相关基因取交集，获得52个PCD-DEGs。GO/KEGG富集分析显示52个基因参与各种致癌作用相关的途通路。基于TCGA，对52个基因进行突变景观分析，对Top10突变基因进行展示，其中CDKN2A和TNC突变频率最高。
图1 PCD-DEGs突变景观
通过基于机器学习构建LUAD患者的预后基因模型
基于TCGA-LUAD使用LOOCV（留一法交叉验证）拟合70种预测模型并计算每个模型的C指数，选择C指数最高的两个模型组合（Lasso和RSF+Lasso）筛选基因，得到35个基因。将这35个基因与Lasso回归分析确定的基因取交集得到10个基因。基于这10个基因构建程序性细胞死亡指数（PCDI），并根据PCDI将患者分为高低风险组，结果显示高PCDI组预后较差。
图2 PCDI构建
列线图的构建与评估
通过单因素和多因素Cox回归表明PCDI具有预后独立性。基于多因素Cox回归分析结果构建列线图。校准曲线表明列线图能够准确预测1年、3年和5年生存率。DCA曲线证实列线图优于其他预测因子。
图3 列线图构建与评估
单细胞分析表明CDI评分与LUAD的发展相关
为了探究PCD相关基因在单细胞分辨率下的表达和分布，作者分析了两个肺腺癌数据集的scRNA测序数据。获得38个聚类和8种细胞类型。对10个模型基因在不同细胞类型中的分布和表达进行分析。使用inferCNV算法检测每个上皮细胞中的拷贝数变化并计算每个聚类的CNV得分，依据评分将上皮细胞分组，然后使用Monocle 2进行伪时间轨迹分析不同组上皮细胞的潜在进化。最后通过AddModuleScore计算每个细胞的CDI评分，发现CDI评分与CNV评分呈正相关。
图4 基于PCDI特征的肿瘤微环境解剖
PCDI与LUAD患者的免疫特征相关
采用多种算法分析TCGA-LUAD中不同PCDI组的免疫细胞浸润。发现PCDI与致癌细胞呈正相关，与抗癌免疫相关细胞负相关。低PCDI组的Stromalscore和Immunescore高于高PCDI组。此外，在高PCDI组中，CTLA-4、TIGIT和PDCD1下调，而CD274/SIGLEC15上调。
图5 PCDI亚群的分子和免疫图谱
PCDI在免疫治疗中的预测作用
采用TIDE评分评估免疫治疗和PCDI的关系，发现二者之间存在显著正相关。利用GSE126044和GSE78220数据集，评估PCDI预测患者对抗PD-L1治疗反应的能力。高PCDI组对抗PD-L1有反应的患者百分比明显低于低PCDI组。非应答者比应答者具有更高的PCDI。
图6 PCDI在免疫治疗中的预测作用
临床样本中特征基因的体外实验验证
利用RT-qPCR和HPA数据库验证10个模型基因在临床样本中的表达。
图7 临床样本中特征基因的体外实验验证
文章小结
总之，该研究结果表明，PCDI有潜力成为肺腺癌患者有价值的预后预测因子。这篇文章从13种程序性细胞死亡模式入手，通过70种机器学习算法构建模型，相比常规预后模型，创新性非常高，虽然最后只加了一点点实验验证还是能发到7+，性价比非常高。所以生信发文难不难，取决于你的选题新不新，独不独特，当然具备一定的生信分析能力也是必要的，这两点小云都可以帮到你，有需要记得call小云哦！
