一日不见，如隔三秋！小云又来啦~很多同学是不是经常在想，有没有一种无实验又可以发高分的套路呢？最好几个月就可以能见刊的SCI思路？有！蛋白质组学！所谓组学，就是对某一类分子族群进行研究！而来自郑州大学附属第一医院的许爱国教授团队，通过蛋白质组学+孟德尔随机化+网络药理学的新颖思路成功拿下7.4分高分期刊！文章的亮点主要有哪些呢？且听小云给您分析分析~PS:小云这里还有最前沿的生信服务器供您使用！有大量生信分析需求的同学欢迎扫码试用咱们的生信服务器！
1、蛋白质组学+多种孟德尔随机化分析方法运用！作者团队选取了肺腺癌患者的蛋白质组学样本作为研究数据，其选题涉及人群广泛！此外，作者团队在文中大量运用目前前沿的孟德尔随机化研究方法，包括中介孟德尔、反向孟德尔、贝叶斯共定位分析等！对孟德尔随机化感兴趣的同学赶紧码住！
2、网药分析和潜在药物筛选！作者团队的分析不局限于肺腺癌潜在蛋白质治疗靶点，还通过PPI网络分析等方法筛选出肺腺癌的潜在治疗药物！也是文章成功冲击高分的最重要原因！小云解读了10000篇生信文章，发现这篇真的是拍断大腿！懂的亲们抓紧扫码联系小云复现吧
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题目：使用人血浆蛋白质组数据来系统化的蛋白质组全孟德尔随机化分析，以确定肺腺癌的治疗靶点
杂志：Journal of Translational Medicine
影响因子：7.4
发表时间：2024年3月
研究背景
肺腺癌(LUAD)是肺癌最常见的病理亚型,也是导致癌症死亡的主要原因之一。尽管已有多项研究揭示了LUAD的各个方面,但仍有大量未知的致病机制和潜在治疗靶点有待发掘。本文利用蛋白质量化性状位点(pQTL)和LUAD全基因组关联研究(GWAS)数据,采用曼德尔随机化(MR)分析,旨在系统地鉴定与LUAD相关的血浆蛋白,并探讨其作为潜在治疗靶点的价值。
数据来源
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数据类型 |
样本量 |
种族 |
数据来源 |
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血浆蛋白 pQTL (主分析) |
4907 |
冰岛人 |
Ferkingstad et al. [14] |
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血浆蛋白 pQTL (验证分析) |
33,469 |
欧洲人 |
Sun et al. [25] |
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肺腺癌 GWAS (主分析) |
11,245 患者, 54,619 对照组 |
欧洲人 |
TRICL [20–24] |
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肺腺癌 GWAS (验证分析) |
1,553 患者, 287,137 对照组 |
欧洲人 |
FinnGen Cohort [26] |
研究思路
主要结果
1、筛选蛋白质组中的肺腺癌致病蛋白
MR分析鉴定出9种与LUAD相关的血浆蛋白（图1）。这些蛋白包括氨基乙酰丙酸脱水酶 （ALAD）、Fms 相关受体酪氨酸激酶 1 （FLT1）、细胞间粘附分子 5 （ICAM5）、含 MAM 结构域的糖基磷脂酰肌醇锚定 2 （MDGA2）、神经trimin（NTM）、磷酸甘露糖变位酶 2 （PMM2）、核糖核酸酶 T2 （RNASET2）、组织因子通路抑制剂 （TFPI） 和血管性血友病因子 C 结构域 2 （VWC2）（图2）。
图1 LUAD上的1394个血浆蛋白的MR结果
图2 LUAD上的9种潜在的致病蛋白的MR分析
2、肺腺癌致病蛋白的敏感性分析
敏感性分析的结果证实了作者主要MR分析的稳健性。作者通过Cochran Q统计量测量的9种蛋白质的关联中没有发现异质性的证据（PQ-stat（Q-统计）> 0.05）。且工具变量无水平多效性，而双向MR分析显示没有反向因果关系的证据。在 3 种蛋白（RNASET2、TFPI 和 VWC2）和 LUAD 之间观察到共定位证据的高度支持，这些蛋白被确定为第 1 层。ALAD被确定为第2级，因为它对共定位证据的支持程度为中等。其余共定位证据有限的蛋白质被确定为第 3 层靶标。研究结果表明，鉴定的蛋白质与LUAD之间的因果关系并未受到潜在危险因素的侵犯。一篇优秀的孟德尔随机化分析离不开敏感性分析！想在孟德尔方向上做些研究的同学欢迎扫码联系小云！
3、识别LUAD的潜在危险因素
为了了解蛋白质和 LUAD 之间的潜在机制，作者实施了涉及常规 LUAD 危险因素的两步介导MR分析。首先，作者评估了这些危险因素与LUAD之间的因果关系。随后，作者团队研究了鉴定的蛋白质对危险因素的因果影响。正如预期的那样，吸烟、产妇在分娩前后吸烟、任何父母肺癌病史、饮酒和慢性阻塞性肺病都会增加 LUAD 的风险，而开始吸烟的年龄和参与损伤活动与LUAD风险的降低有关（图3）。为了通过风险因素探索蛋白质对LUAD的间接影响，作者还进行了中介孟德尔分析。
图3 通过MR分析得出危险因素对LUAD的因果关系
4、潜在药物靶点与当前 LUAD 药物的关联
PPI 网络揭示了两种已鉴定的蛋白质（FLT1 和 NTM）与当前五种 LUAD 药物的靶标之间的相互作用（图4）。具体而言，FLT1 与表皮生长因子受体 （EGFR） 相关，EGFR 是厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼的靶标。
图4 PPI网络分析
5、候选蛋白靶点的成药性和临床阶段药物
作者利用可成药基因列表、ChEMBL数据库和ClinicalTrials网站进行了一项全面的研究，以评估九种血浆蛋白的成药性和药物开发潜力。作者团队将将潜在靶点分为三类：（1）正在开发中（目前处于临床试验中）;（2）成药（列为成药靶点）;（3）目前不被认为是可成药的。值得注意的是，FLT1靶向药物FAMITINIB正在进入针对各种癌症的I/II期试验，包括NSCLC、乳腺癌、结直肠癌、肾细胞癌等。此外，FLT1靶向药物ICRUCUMAB正处于膀胱癌、尿道癌、输尿管癌或肾盂癌的II期试验中。
文章小结
作者团队使用血浆pQTL数据来确定LUAD的潜在治疗靶点，揭示了九种蛋白质。MR确定的“因果关系”可能受到反向因果关系、水平多效性或混杂因素的影响。作者的研究结果表明，吸烟、产妇分娩前后吸烟、父母肺癌病史、饮酒、休闲活动和COPD与LUAD有因果关系，这突出了它们在LUAD发病机制中的作用，并与经典流行病学研究一致。而小云认为，作者文中运用到的双向孟德尔随机化、中介孟德尔随机化、敏感性分析等方法十分值得同学们学习！而想在孟德尔随机化上做些研究的同学欢迎扫码联系小云！小云这不仅有优秀的生信思路为您提供，还能在生信数据分析上助您一臂之力！
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原文始发于微信公众号（云生信学生物信息学）：这思路用上直接起飞！多种孟德尔随机化+蛋白质组学+网药，郑州大学许爱国团队“新”思路秀翻全场！