IF12+，最快1个月接收，国人占比63%，关键还纯生信友好，这本期刊太牛了！不信看华科团队这篇新作，0实验轻松拿下！

哈喽，急需发文的小伙伴们有福了！！今天小途给大家带来一篇发表于Theranostics期刊的高分文章，这个期刊对我们国人十分友好，审稿周期仅需一个月，非常适合急需发文的朋友们！

Theranostics创刊于2011年，由Ivyspring International Publisher出版，主编是来自新加坡国立大学医学与技术学院的Xiaoyuan (Shawn) Chen博士。它可是中科院1区TOP期刊，影响因子高达12.4！审稿周期1个月，平均录用比50 %，这里发表的文章都是关于体外诊断、预后、体内分子成像、分子治疗学等前沿领域的研究，特别适合对肿瘤研究感兴趣的小伙伴们！

更感人的是，这本期刊对国人十分友好！目前发文量最多的为中国学者，共2412篇，占比约63.307%；第二名是美国学者，共发文1178篇，占比约为30.919%；德国学者发文239篇，发文量排名第三，占比约6.273%。

今天的这篇文章来自华中科技大学同济医学院公共卫生学院盛夏团队，它结合了机器学习+空间转录组+单细胞等多种方法，作者利用多种已发表的与神经内分泌相关的基因集、前列腺癌单细胞测序队列、bulk转录组队列和前列腺癌临床前模型，构建了一个能够基于Bulk或单细胞转录组数据来识别神经内分泌型前列腺癌（NEPC）并监测其进展的预后模型。话不多说，一起和小途来看看这篇文章吧~    

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l题目：通过对单细胞和大体转录组学的综合分析，建立了预测前列腺癌进展的神经内分泌细胞内在特征

l杂志：Theranostics

l影响因子：IF=12.4

l发表时间：2024年1月

研究背景

前列腺癌（CRPC）是男性常见癌症之一，全球范围内影响广泛。约17%的CRPC会发展出神经内分泌表型（CRPC-NE），可能进一步恶化为高风险的神经内分泌前列腺癌（NEPC），其致死率高且治疗选择有限。尽管对NEPC细胞的精确识别至关重要，但目前仍缺乏明确的NEPC生物标志物。    

数据来源

本文综合分析了多个数据来源以构建和验证NEPC风险预测模型。收集并深入研究了11个scRNA-seq数据集，其中包括9个发现数据集和2个验证数据集，这些数据集覆盖了原发性HSPC、CRPC、mCRPC和NEPC等类型，最终保留了来自66个肿瘤样本的210,879个高质量细胞和20,870个基因。为了更全面地研究前列腺癌，从15个公开的人类前列腺癌批量数据集中收集了3000多个样本，这些数据集涵盖了多种前列腺癌类型和阶段，RNA-seq数据来源于UCSC XENA、ICGC、cBioPortal等多个权威平台，从GEO下载了空间转录组测序数据。

研究思路

本研究整合了11个NE相关基因集、11个scRNA-seq队列、15个bulk转录组队列及13个PCa实验模型的数据，运用先进算法，构建了一个稳健的NEPC风险预测模型。在评估了包含21万余个单细胞的scRNA-seq图谱后，发现现有NE基因集存在不一致性。因此开发了一个新的分析流程，筛选出762个高质量的NE标记，并基于这些标记创建了NEPAL风险评估模型。经验证，该模型能准确预测NEPC风险，描绘PCa进展，甚至预测预后和治疗反应，为NEPC的鉴定和前列腺癌进展的监测提供了有力工具。

主要结果

1.先前的 NEPC 基因组显示出低一致性和低功率

为评估NE标记物的灵敏度和效率，基于9个人类PCa scRNA-seq数据集构建了一个包含210,879个单细胞的全面参考图谱，涵盖多种前列腺癌类型。共鉴定出15种细胞类型，并计算出每个样本中NE肿瘤细胞的频率。但发现超过一半的NE标志物并非仅在NE肿瘤细胞或具NE特征的患者中表达。同时，61个重叠率较高的基因中，有一半以上表达丰度百分比较低。通过AUCell富集分析证实了大多数基因组在scRNA-seq数据中识别NE肿瘤细胞的特异性较低。这些结果显示已发表的NE基因组一致性较差，识别能力有限。（图1）    

图 1 scRNA-seq 分析显示，已发表的 NEPC 基因组灵敏度低、效率低

2.基于大型 scRNA-seq 和批量 RNA-seq 元数据库构建 NEPC 分类器

为识别高质量的NEPC特征标记，确定了587个上调和184个下调的NEPC特征基因，统称为NE_FG。为强调癌细胞内在基因表达特征，进一步筛选出两个减薄的NE细胞内在基因特征，即NE_UP（n=90）和NE_DN（n=40）。（图2）    

图 2 结合多种策略，基于 scRNA-seq 和大量 RNA-seq 元数据库识别 NEPC 标记

对SU2C训练集应用了7种机器学习算法，并基于ssGSEA构建了NE_UP_DN模型，并在多个肿瘤队列中评估了其性能。预测因子表现优异，归因于高质量的NE标记。最佳模型的性能优于已发表的模型。经验证，本文的模型能准确预测NEPC细胞状态，表明其能稳健区分具有NE特征的肿瘤。后续分析将采用NEPC算法（NEPAL）。（图3）    

图3 构建和验证人工智能衍生的 NEPC 风险预测模型

3.NEPAL描绘前列腺癌进展的路径

假设NEPAL能量化NEPC进展。对scRNA-seq图谱中的NE肿瘤细胞重新聚类后，确定了8个NEPC亚群。经典的NE标记物在这些亚群中异质表达，而NEPAL几乎在所有NEPC亚簇中都有表达。NEPC亚簇的进化轨迹与NEPAL风险评分高度相关，表明其在预测NEPC进展方面的实用性。此外，NEPAL风险指数与假时间评分、Gleason评分之间存在明显相关性。总之，NEPAL可用于预测激素敏感期和难治期PCa的疾病进展。（图4）    

图4 NEPAL描绘前列腺癌进展的路径

4.将 NEPAL 应用于 PCa 实验模型

为验证NEPAL的实用性，将其应用于PCa实验模型的转录组图谱。NEPAL准确为NEPC细胞系分配高风险分值，且其评分与NE经典标记物高度相关。在人类PCa PDX肿瘤和PCa转基因小鼠模型中，NEPAL评分与AR/NE状态演变密切相关，且在多个独立数据集中表现一致。此外，NEPAL还能显著区分生存层次。这些结果验证了NEPAL作为鉴别NEPC的有力工具的实用性。（图5）    

图5 人类 PDX 数据集和小鼠模型对 NEPAL 的应用

5.NEPAL的预后价值和生物学相关性

为评估NEPAL模型的预后价值，收集了12个大容量转录组数据集，包含2000多个PCa样本。NEPAL能有效分类HSPC的生化复发和晚期PCa患者的总生存期，并预测化疗和ARSI的耐药性。与之前治疗史无关，NEPAL模型预后准确性高。与20个已发表的预后模型和传统临床参数相比，NEPAL在多中心PCa队列中表现最佳，显示其稳健的预后预测能力。（图6）    

图6 人类 PCa 数据库中与 NEPAL 相关的预后和分子特征

6.NEPAL 揭示了 NEPC 的非遗传驱动因素

对涵盖正常前列腺、原发性前列腺癌、CRPC/Met和NEPC的1223个前列腺癌组织样本进行了评估，分析了这些组织中基因表达与NEPC风险评分之间的相关性。发现与激素敏感性前列腺癌（HSPC）相关的一些通路，例如雄激素反应、IRE1α-XBP1s信号传导、SPOP缺失以及AR信号传导等，在NEPC中均受到抑制。最后利用VIPER方法进行转录因子（TF）活性推断，并据此详细绘制了与神经内分泌反式分化相关的四条关键信号通路网络，分别是AR信号通路、P53通路、RB1通路以及表观遗传调控通路。（图7）    

图7 通过 NEPAL 预测非遗传进化的 NEPC 驱动基因

文章小结

本文的NEPAL模型展现出了强大的预后和治疗反应预测能力，同时还可识别出NEPC潜在的表观遗传驱动因子。研究不仅数据量庞大，方法独特且精巧，而且从多个模型中优中选优进行深入分析。通过与同类模型的比较，不仅使得整篇论文结构更加完整、逻辑更为严密，而且还显著提升了该研究成果向临床应用转化的可能性！如果各位小伙伴对本文内容感兴趣，有志于发表高分生信文章，或是渴望学习更多前沿知识的，得到专业指导的，那么不要迟疑，请立刻扫描下面的二维码联系小途！小途将持续为您提供更加全面和专业的视角与帮助~

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