纯生信竟这么简单？一篇简单易复现的孟德尔随机化高分文章正在向你靠近—广州医科大学一附院李时悦团队，联合脂代谢拿下10+！
咱生信的小伙伴们想必对孟德尔随机化都不陌生吧？孟德尔随机化是一种常用的研究方法，可以说是生信人的必备技能，与不同的研究对象结合会产生各种有趣的实验设计和数据分析方案，用于解决生物学、医学和生物信息学等领域中的问题。脂质代谢是生物领域一个常见的分析角度，可以与多种疾病相关联。那孟德尔随机化+脂质代谢又会碰撞出什么样的新火花呢，大伙儿跟着馆长一起来看看吧～
馆长今天分享的这篇文章发表在高达10分的Thorax杂志上，文章从脂质代谢角度对PAP的发病机制进行探究，通过观察性研究和孟德尔随机化研究，揭示了脂质代谢与PAP之间的因果关系，为我们理解PAP发病机制提供了新的视角。接下来就跟着馆长一起来解读这篇文章，看看这篇文章的研究思路与创新点吧～
1.本研究旨在探究脂质代谢与PAP之间的因果关系，通过观察性研究和孟德尔随机化研究方法，从遗传和临床数据两个角度入手，揭示脂质代谢对PAP发展的影响机制。
2. 研究团队利用广州医科大学的资源和资金支持，结合了呼吸医学研究所的创新团队，从多个角度收集和分析了与脂质代谢及PAP相关的数据。
3. 研究发现，低密度脂蛋白（LDL）水平的升高会增加患PAP的风险，降低胆固醇积聚可能有助于改善PAP症状。研究团队指出蛋白转化酶亚基9（PCSK9）可能是治疗PAP的潜在药物靶点，为未来的临床试验提供了新的方向。
4. 本研究的创新之处在于采用了孟德尔随机化方法，结合观察性研究，从遗传和临床数据两个层面探讨了脂质代谢与PAP之间的关系，为我们深入理解PAP的发病机制提供了新的视角。（ ps：想要发表高分文章的小伙伴们可以借鉴一下本文的创新角度与研究思路哦~ 不知道如何寻找创新角度的小伙伴可以来找馆长哦，这里有新鲜出炉的生信热点方向，还有一大波的可复现的创新思路，感兴趣的小伙伴直接扫码找我噢！)
题目：脂质代谢在肺泡蛋白沉积症中的因果作用：一项观察性孟德尔随机研究
杂志：Thorax
影响因子：IF=10.0
发表时间：2024年1月
研究背景
肺泡蛋白沉积症（Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP）是一种罕见的肺部疾病，其发病机制尚不完全清楚，可分为自身免疫性、继发性和先天性等类型，其中自身免疫性PAP（aPAP）是最常见的类型，主要涉及抗体干扰颗粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）信号通路。先前的临床试验表明，降低胆固醇积聚可以改善PAP症状。然而，由于PAP的罕见性，进行大规模临床试验仍然存在一定困难。因此，本研究采用孟德尔随机化方法，结合观察性研究，以脂质代谢为对象，探究其对PAP发展的影响，为寻找潜在的治疗途径提供新的视角。
数据来源
1.临床数据：研究团队从广州呼吸健康研究所的电子病历系统中获取临床数据。共234例自2014年12月至2023年6月期间在该机构诊断为PAP患者的病例资料，包括病理检查结果、血脂、肺功能和血氧测试结果等完整临床历史信息。
2.全基因组关联研究（GWAS）数据：研究团队获取来自日本大型项目的GWAS数据（包括198名被诊断患有PAP的日本血统的人，以及395名具有相同日本血统的对照者），以及来自关于脂质降低药物靶点的研究的与脂质特征和基因靶点相关的总结统计数据。此外，表达性状定量位点的总结数据来自eQTLGen联盟和GTEx联盟。（131个与嗜碱性粒细胞相关的独立snp，332个与白细胞相关的独立snp，354个与单核细胞相关的独立snp， 348个与淋巴细胞相关的独立snp，285例为嗜酸性粒细胞，298例为中性粒细胞）
研究思路
本研究采用观察性研究和孟德尔随机化分析对临床和遗传数据进行分析。首先，通过临床数据和遗传数据分析脂质代谢与PAP之间的关系。然后，利用孟德尔随机化方法，基于大规模基因组关联研究数据，评估脂质代谢对PAP发展的影响。其研究路线如图所示。
观察性研究设计大纲
孟德尔随机化研究设计大纲
主要结果
1.脂质与PAP之间的关系
肺泡蛋白沉积症（PAP）患者和健康的参与者在胆固醇和甘油三酯水平上有明显的差异。PAP患者的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL）水平都高于健康的参与者。这三种脂质标志物与患有PAP的风险增加之间存在明显的相关性，意味着这些指标可能与PAP的发展和进展有关。
四种血脂对肺泡蛋白沉积症风险的影响
肺泡蛋白沉积症患者血脂与其他实验室检查结果相互关系的热图
2.代谢表型和脂质谱与PAP和肺功能特征风险的孟德尔随机化分析
研究发现PAP的风险与多个因素有关。首先，BMI升高与PAP风险增加相关，其风险比（OR）为4.35，95%置信区间为1.63 ~ 11.61，p值为0.003。其次，躯干脂肪量和全身脂肪量也与PAP的遗传易感性显著相关，其OR分别为2.93和3.86，p值分别为0.049和0.014。研究还发现，代谢表型与FVC（用于测量肺功能的最大吸气量）和VC（用于测量肺功能的总肺活量）存在遗传关联，其中BMI升高与FVC和VC降低相关，躯干脂肪量和体脂肪量升高与VC降低相关。此外，研究结果表明，在不同的分析方法下，这些关联关系都得到了验证。
3.白细胞表型与PAP特征风险的孟德尔随机化分析
研究发现，单核细胞高遗传易感性与PAP风险降低之间存在显著相关性，其OR为0.34，95%置信区间为0.18 ~ 0.66，p值为0.002。使用不同的分析方法也得出了类似的结果，且Cochran’s Q检验和多效性检验未显示任何报告结果存在异质性和水平多效性。研究还发现血细胞升高与FVC和VC的遗传相关联，并且不同的分析方法得到了类似的结果。此外，嗜碱性粒细胞、白细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞升高均与FVC降低相关。
4.中介研究与降脂药物靶点与PAP风险
研究团队使用了多个基因SNP作为遗传IVs，包括HMGCR、NPC1L1、PCSK9、APOB、ABCG5/ABCG8和LDLR。IVW-MR分析显示PCSK9介导的LDL胆固醇升高与PAP风险增加之间存在显著关联，其OR为31.18，95%置信区间为2.57至378.49，p值为0.007。不同的分析方法得出了类似的结果，并且Cochran’s Q检验未显示任何报告结果存在异质性的证据。
各种影响因素与PAP发病的关系之间的关联图
A：代谢或脂质相关表型 B：血细胞计数 C：六个降脂药物靶点的脂质水平与PAP风险
LDL对单核细胞肺泡蛋白沉积影响的中介分析图
文章小结
这篇文章以PAP为研究对象，采用了孟德尔随机化方法，对脂质代谢对PAP的影响进行了详细分析。尽管分析方法相对常规简单，但研究团队选择了新颖的研究对象和角度，对数据内容的分析也十分丰富和细致，充分展现了创新性和工作量，正是SCI期刊审稿人所青睐的哦。各位小伙伴对这种不用实验纯生信数据分析还能轻松发高分的研究是不是也感兴趣呀？如果你也想要发表基于生物信息学数据分析的研究，但不知从何开始，欢迎找馆长进行设计咨询哦~
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