2024-06-16

躺赢科研界！不动手也能发24.4分神文？孟德尔随机化+蛋白质组学，公共数据库的逆袭攻略拿好啰！

馆长生信果 2024-04-21 19:00:23

转自公众号：生信图书馆
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzNjQ2NzE3Mg==&mid=2247493286&idx=1&sn=ceb9edfc923e9ad1c64a22efcf3ce06f

蛋白质组学（proteomics）概念在1994年由Marc Wilkins在Siena会议上首次提出，迄今已有近30年的发展。采用高通量和大规模的研究手段，从整体的角度分析生物体内动态变化的蛋白质组成、亚细胞定位、表达水平与修饰状态，了解蛋白质之间的相互作用与联系，揭示蛋白质功能与细胞生命活动规律。目前有关蛋白质组学的内容已经研究的热火朝天，相关的发文更是与日俱增。将蛋白质组学与孟德尔随机化研究结合起来，又会擦出怎样的火花呢？

今天馆长为大家带来了一篇IF=24.4的文章，全文使用朴素且有力的研究思路，巧妙地结合蛋白质组学和遗传学数据及孟德尔随机化研究。这篇文章设计严谨缜密、思路精妙绝伦，学会玩转孟德尔随机化，不做实验纯生信，也能轻松发表24分+！跟馆长一起来揭秘吧～

1、这篇文献通过整合蛋白质组学和遗传学数据，为缺血性心脏病（IHD）的病理机制研究提供了新的见解，为IHD的预防、诊断和治疗提供了新的科学依据，为IHD的预防、诊断和治疗提供了新的科学依据。

2、研究采用了先进的孟德尔随机化分析，结合大规模的队列研究设计，这种方法在评估遗传变异与疾病风险之间的因果关系方面具有显著优势。（ps：馆长这里还有其他的新颖的科研热点方向，而且能提供特色数据库构建、免费思路评估、付费生信分析等服务，小伙伴们扫码call我吧～）

l题目：通过血浆蛋白质组学确定治疗缺血性心脏病的药物靶点

l杂志：Journal of The American College of Cardiology

l影响因子：IF=24.4

l发表时间：2023年11月

研究背景

缺血性心脏病（IHD）是全球范围内的主要死因，其发病率在许多人群中不断上升，包括中国。尽管已知吸烟、高血压、血脂异常和肥胖等风险因素，但还有更多风险因素待发现。全基因组关联研究（GWAS）在欧洲血统人群中已经识别出与IHD相关的遗传变异，但这些关联的生物学机制尚不明确。为了阐明蛋白质与IHD之间的因果关系并发现新的药物靶点，本研究通过整合血浆蛋白质组学和遗传标记的分析，旨在揭示新的生物标志物和治疗策略。

研究思路

主要结果

1、361种蛋白质与中国嘉道理生物银行（CKB）中的缺血性心脏病（IHD）风险显著相关。

研究团队首先利用中国嘉道理生物银行（CKB）的数据集，对1,971例缺血性心脏病（IHD）病例和2,001名健康对照进行了蛋白质组学分析。通过使用OLINK EXPLORE平台，研究者们在基线样本中测量了1,463种蛋白质的水平。为了评估这些蛋白质与IHD风险之间的关联，研究者们采用了Cox回归模型，并在分析中考虑了多重测试校正。结果显示，共有361种蛋白质与IHD风险显著相关，其中349种蛋白质表现出正相关，而12种蛋白质表现出负相关。

图1 361种蛋白质与中国嘉道理生物银行（CKB）中的缺血性心脏病（IHD）风险显著相关。

2、13种蛋白质显示出与IHD的潜在因果关联。

研究者们采用了孟德尔随机化（MR）的方法。首先，他们在CKB的全基因组关联研究（GWAS）中识别了与蛋白质水平相关的顺式蛋白质定量位点（pQTLs）。然后，研究者们利用这些pQTLs作为工具变量，在两个独立的样本集——全球CARDIOGRAM+C4D联盟的210,842 IHD病例和1,378,170对照，以及UK Biobank的欧洲人群中进行了MR分析。结果显示，13种蛋白质与IHD风险存在潜在的因果关联，这一发现在不同人群中得到了部分复制，为这些蛋白质作为IHD治疗靶点的可能性提供了遗传学上的因果证据。

图2 13种蛋白质显示出与IHD的潜在因果关联。

3、FURIN和其他蛋白质作为IHD治疗的潜在新药物靶点。

研究者们首先在CKB的大规模人群中测量了1,463种蛋白质的水平，然后通过MR分析，利用顺式蛋白质定量位点（pQTLs）作为工具变量，评估了这些蛋白质与IHD风险之间的因果关系。在这一过程中，FURIN等蛋白质显示出与IHD的显著关联，这些结果在欧洲人群中也得到了部分复制。

图3FURIN和其他蛋白质作为IHD治疗的潜在新药物靶点。

4、对与IHD风险相关的蛋白质进行了深入的下游分析。

研究者利用基因表达数据库（如GTEx）来评估这些蛋白质在不同组织中的表达模式，特别是关注与心血管疾病相关的组织。接着，通过功能性基因组关联研究（FGWAS）分析，研究者们揭示了这些蛋白质在细胞功能和疾病发生中的作用。此外，研究还涉及了基因敲除（KO）模型，以模拟这些蛋白质在生物体中缺失时的生理效应，从而推断它们在疾病发展中的重要性。

图4 对与IHD风险相关的蛋白质进行了深入的下游分析。

5、对于部分蛋白质，如FURIN、F2R和ASGR1，研究提供了药物开发和临床试验阶段的证据。

研究者们通过查阅DrugBank和OpenTargets数据库，评估了这些蛋白质在药物开发中的应用情况。研究结果显示，FURIN、F2R和ASGR1等蛋白质已经有药物开发和临床试验的记录，尽管这些药物主要是针对其他疾病。这一发现为IHD的治疗提供了新的策略，即通过药物再利用（drug repurposing）来治疗IHD。

文章小结

本研究通过整合中国嘉道理生物银行（CKB）的大规模前瞻性队列数据，结合蛋白质组学和遗传学分析，揭示了361种蛋白质与缺血性心脏病（IHD）风险的显著关联。孟德尔随机化分析进一步验证了13种蛋白质与IHD的潜在因果关系，其中FURIN等蛋白质被识别为新的治疗靶点。此外，研究还通过下游机制探索，包括基因表达和组织特异性分析，为这些蛋白质在IHD中的作用提供了深入理解。药物开发证据表明，FURIN、F2R和ASGR1等蛋白质已有药物开发记录，尽管这些药物主要针对其他疾病，但为IHD的药物再利用提供了可能性。这篇文章仅仅是将孟德尔随机化技术与蛋白质组学结合，使用公开数据库就能发到IF=24.4分文章，所以这篇文章的思路小伙伴们可以赶快学起来！

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