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孟德尔随机化(MR)是当下生信分析的一种热点方法，MR使用遗传变异作为暴露的代理来估计可改变的风险因素对疾病的因果效应，这将混杂或反向因果的偏差最小化。先前研究表明：血压升高会造成认知功能障碍，但血压升高是否会对大脑造成长期损伤？又是如何造成的？这些在目前还未有明确的因果联系。因此，本研究旨在确定与血压(BP)值和认知功能潜在相关的大脑结构，作者对全基因组关联研究(GWAS)数据进行双样本MR分析，来确定伴随血压(BP)升高对人类认知功能有害影响的大脑结构。通过遗传因果推断方法与BP相关的脑损伤模式，然后在一个独立的、表型良好的前瞻性队列中进行验证。

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血压升高是世界范围内导致死亡的主要可改变危险因素，可导致脑血管疾病和痴呆。观察性前瞻性研究以及抗高血压治疗的随机临床试验表明，高血压可能与认知能力受损有因果关系。同时，血压升高会引起大脑的长期变化。虽然血压和认知之间的联系可能是通过大脑结构和特征的改变来调节的，但这些联系的因果性质和确切机制一直难以确定。因此，识别介导血压(BP)依赖认知改变的特定脑区具有重要的临床意义。新兴的遗传工具可能会实现这一点，因为认知功能是可遗传的，与各种脑成像衍生表型(IDPs)具有共同的遗传变异，包括描述皮层和皮层下区域的参数，而且可能受到早期生活因素的影响。

本研究旨在确定与血压(BP)值和认知功能潜在相关的大脑结构，因此作者设计一种三角测量方法来识别可能与BP对认知功能影响有关的大脑结构。作者首先对来自GWAS的数据进行处理，利用MR分析全面绘制了BP在中年期可能影响的脑结构。其次，作者阐明了BP对功能良好的数据集认知功能的影响。最后，利用孟德尔随机化(MR)分析，来确定伴随血压升高对人类认知功能有害影响的大脑结构。通过遗传因果推断方法与BP相关的脑损伤模式，然后在一个独立的、表型良好的前瞻性队列中进行验证。

1.血压对3935种脑成像衍生表型的影响。

由于在观察性分析中，BP与脑内IDPs高度相关，作者通过MR分析来研究BP与脑内IDPs之间的关系，测试收缩压、舒张压和PP对3935例脑内IDPs的影响。与其他BP指标相比，SBP与最高数量的脑内IDPs显著相关，对弥散加权IDPs中特定脑结构的体积和平均扩散率有积极影响，而对分数不等索性相关IDPs有消极影响。

使用遗传工具确定的大多数关联与UK Biobank的影像学随访时的观察分析结果一致(图1A、B)，包括与所分析的BP参数之一相关的33个容积性IDPs(图1C)，进一步调整吸烟状况和酒精摄入频率并没有实质性影响观察性分析。如预期的那样，单变量MR分析检测IDPs与收缩压或舒张压之间的关系是正相关的(图1D)。与单变量MR相比，多变量MR识别出更少的IDPs，并显示SBP和DBP分别与18和33个IDPs相关。多变量MR分析得出的估计值显示了它们的负相关性，这表明收缩压和舒张压对一些测试的IDPs具有相反的直接影响(图1E)。

图1 血压与认知功能的观察和遗传相关性

总的来说，在单变量或多变量MR分析中，识别出336个与BP参数相关的IDPs。这些结果与观察性分析的结果基本一致(图1B)。

2.血压参数对认知表现的不同影响。

作者通过敏感性方法，即加权中值、稳健的IVW和MR-Egger，对认知功能进行了一致的效应估计(图2A)。IVW分析发现，这种关联不是由任何单个SNP人为夸大的。在ICBP或UK Biobank队列中分别进行的其他分析，旨在控制因受试者暴露和结果GWAS重叠以及BMI/抗高血压药物使用调整引起的潜在偏倚，确认了因果估计的大小和方向。多变量MR分析显示，收缩压对认知功能的直接影响比单变量MR分析得出的影响更为显著。同时，在调整收缩压后，较高的舒张压对认知功能的独立影响具有保护作用(图2A)。

同样，在ICBP或UK Biobank中分别进行分析时，与单变量MR分析相比，在多变量MR分析中观察到相同的效果。在UK Biobank中发现收缩压和PP显著相关，而舒张压与认知功能无关。当单GLM模型考虑收缩压的损伤效应时，较高的舒张压与更好的认知表现相关(图2B、C)，这些关联在调整吸烟状况、酒精摄入频率和房颤诊断时保持稳健。作者观察到收缩压的显著影响，特别是在50岁以上的人群中，而在年轻受试者中，收缩压和舒张压似乎对认知功能有不良影响(图2D)。

图2 血压与认知功能的观察和遗传关联

3.识别与认知功能和血压相关的脑成像衍生表型。

接下来，作者研究了IDPs和认知功能之间的关系，重点研究了IDPs在遗传和观察上与BP相关。一项观察性分析证实，大多数与BP相关的IDPs与认知功能相关，而对吸烟状况和饮酒频率的额外调整并没有实质性影响这些结果。这些IDPs主要包括与SBP关联的不同强度的弥散加权参数(图3A-C)。重要的是，估计的方向主要与特定的BP指数的相关性相反并且对于138个脑IDP在SBP的额外调整后仍然具有显著性。这些IDPs包括与壳核和白质束相关的参数，如前辐射冠、丘脑前辐射或内囊的前肢(图4B)。

图3 观察性脑内流离失所与收缩压和认知功能的关系

对9个SBP相关IDP(可能与认知功能相关)的遗漏IVW图进行检测，发现除了2个与壳核相关的IDPs和1个与丘脑前部辐射相关的IDPs外，其余6个IDPs显示与SBP的相关性低于加权中位MR方法中严格的Bonferroni定义的显著性阈值。通过直接观察分析或间接使用与相同大脑结构相关的不同IDP，可以证实个体idp的相关性。认知功能的遗传估计、收缩压和确定的9个IDPs之间存在显著的负相关(图4B)。这进一步支持其作为SBP对认知功能有害影响的潜在介质的作用，使这些IDPs成为高血压认知障碍药物治疗的潜在靶点。

图4 观察和遗传估计之间的关系，脑内流离失所与收缩压或认知功能

4.在观察性前瞻性队列和病例对照研究中的验证。

如上所述，使用UK Biobank和ICBP队列进行的遗传和观察性分析确定了242例与收缩压相关的脑内IDPs，这些IDPs与认知功能相关(图5)。为了将作者的发现复制并转化到临床相关环境中，作者在116名前瞻性招募的、表型良好的高血压和血压正常的受试者中检测了选定的IDPs与SBP或蒙特利尔认知评估评分定义的认知功能的相关性。

图5 通过观察和遗传学方法确定的大脑IDPs、SBP和认知功能之间的关联总结

由于收缩压与认知功能相关，并且是最多的IDP，作者将重点放在SBP相关IDP的后续验证上。在UK Biobank队列和前瞻性队列和病例对照研究的基线数据之间，比较了强(图6A)和中度相关性(图6B)，这表明在磁共振成像量化SBP诱发的大脑变化的背景下，基于英国生物库的研究结果在临床相关受试者中的翻译潜力。

在FDR < 0.1处，21个脑内IDPs与收缩压的关联被直接复制，而在英国生物库的9个脑内IDPs中，前丘脑放射束与认知功能遗传相关，在观察性前瞻性队列和病例对照研究中，显示与蒙特利尔认知评估得分最强的相关性(图6A、B)。

在本研究中，作者首先对来自GWAS的数据进行处理，利用孟德尔随机化(MR)分析，来确定伴随血压升高对人类认知功能有害影响的大脑结构。通过遗传因果推断方法与BP相关的脑损伤模式，然后在一个独立的、表型良好的前瞻性队列中进行验证。研究得出：互补MR和观察性分析识别与BP相关的脑结构，这可能是高血压对认知能力的不良影响的原因。

看完这篇生信文章，朋友们有没有get到新的思路想法呢？本篇文章，作者使用全基因组关联研究(GWAS)的汇总统计数据进行双样本MR分析，并利用基因分析确定了与血压升高相关的认知障碍相关的大脑结构。感兴趣的朋友们，快快码住这个思路学起来吧！

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