科研没思路？发表0进度？这是你的Crush!浙大薛丽团队1区10+,孟德尔随机化+代谢组学+共定位,0实验轻松拿下!

各位友友们，还在发愁找不到写作发文方向吗，今天小途给大家带来一篇孟德尔随机化高分文章，随着公共数据库的发展，孟德尔随机化分析可以说是如鱼得水，那该如何拿下高分文章呢？今天为小伙伴们带来的文章是浙江大学薛丽团队利用孟德尔随机化（MR）和共定位分析评估代谢物在结直肠癌（CRC）中的因果作用，以发现CRC的潜在干预靶点。轻松拿下1区10+，快跟随小途一起来看看这篇文章有哪些精彩之处叭！

1.研究者采用代谢组全MR和共定位分析，通过利用来自两个大规模代谢组学GWASs的代谢物数量性状位点(mQTLs)数据，与CRC的遗传关联来自大规模GWAS荟萃分析和FinnGen队列，确定CRC的血浆和尿液代谢物。

2.通过单变量MR系统扫描了与CRC相关代谢物和CRC相关的可改变危险因素。最后，进行多变量MR和中介分析，以阐明可改变危险因素与CRC之间关联的代谢中介。

3.采用适性评价来确定潜在治疗靶点的优先次序。采用多变量MR和中介估计法，阐明代谢物对可改变危险因素与CRC相关性的中介作用。（PS:还在为发文发愁的宝子，小途这里可以帮助小伙伴们提供生信热点，理清研究思路，心动的小伙伴们快来滴滴我哟~）  

l题目：对遗传决定的血浆和尿液代谢物进行系统研究，以发现结直肠癌的潜在干预靶点

l杂志：J Natl Cancer Inst

l影响因子：IF=10.3

l发表时间：2024年4月

研究背景

结直肠癌(CRC)是全球第三常见的恶性肿瘤，也是导致癌症死亡的第二大原因。有证据表明，代谢改变与CRC的发生和进展有关。目前，已经观察到CRC患者和对照组血浆代谢物的变化。然而，这些研究大多是观察性的，因此，研究者采用代谢组全MR和共定位分析，通过整合人类代谢组和大规模全基因组关联研究(GWASs)的基因组数据，确定CRC的血浆和尿液代谢物。

数据来源

数据集/队列	数据库	数据类型	详细信息
CRC GWAS	GWAS	snp数据	4,957例CRC病例和304,197例对照
CRC GWAS	GWAS	snp数据	690个血浆代谢物 和211个尿液代谢物

研究思路

首先，研究者进行两阶段(发现和复制)全代谢组MR分析，利用来自两个大规模代谢组学GWASs的代谢物数量性状位点(mQTLs)数据，检查血浆和尿液代谢物与CRC风险的因果关系。代谢物与CRC之间的显著关联被贝叶斯共定位进一步优先考虑。然后评估了鉴定的代谢物的可药物性，并通过单变量MR系统扫描了与CRC相关代谢物和CRC相关的可改变危险因素。最后，进行多变量MR(MVMR)和中介分析，以阐明可改变危险因素与CRC之间关联的代谢中介

主要结果

1.全代谢组MR分析鉴定出33种CRC代谢物

27种血浆代谢物和4种尿液代谢物在FinnGen数据集中成功验证(P<0.05)。在发现和复制数据集的荟萃分析中，29种血浆代谢物和4种尿液代谢物显示出与CRC风险的显著相关性，可分为13个子类别(表1)。    

表1 孟德尔随机化(MR)、meta和共定位代谢组MR鉴定代谢物的总结结果。

2.24种代谢物得到了共定位证据的支持

共有24种代谢物(23种血浆代谢物和1种尿液代谢物)得到了共定位的有力证据的支持，不同窗口大小的PP4>80%，表明代谢物和CRC风险之间存在共同因果遗传变异的可能性很高(表1)。结合上述证据，将CRC相关代谢物分为三层。

3.两种代谢物被药物作为治疗靶点

可药性评估显示，两种CRC相关代谢物(鞘磷脂，乳糖)已成为药物干预的靶点。针对鞘磷脂的药物已被用于治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症，其作用是催化鞘磷脂的水解，减少鞘磷脂的量。靶向乳糖的药物已被用于治疗乳糖不耐症，并发展到治疗肠易激综合征。

4.9种代谢物作为可改变因子的介入靶点

在对32种具有令人信服证据的代谢物的可改变因素(一级和二级)的单变量MR分析中，发现共有13种可改变的危险因素(2种饮食因素、2种肠道微生物分类群、5种生活方式因素、4种肥胖相关因素)与9种CRC相关代谢物相关(FDR<0.05)(图3)，13种可改变因素中有8种也与CRC风险相关(FDR<0.05)。   

图3 显示孟德尔随机化(MR)对结直肠癌相关代谢物可改变危险因素结果的热图

5.代谢物部分介导可修饰因子对CRC的影响

对于8对可改变因子-代谢物-CRC,7对(牛奶摄入量除外)具有完整的汇总数据，并使用MVMR进行进一步评估。在调整代谢物后，MVMR分析中BMI、腰臀比、空腹胰岛素和吸烟与结直肠癌风险的相关性减弱(图4)，而休闲电视观看与结直肠癌的相关性增强。    

图4 可改变危险因素与结直肠癌(CRC)之间关系的代谢介质

文章小结

本研究从两项已发表的代谢组学全基因组关联研究（GWASs）中获取代谢物数量性状位点，提取651种血浆代谢物和208种尿液代谢物的汇总水平数据。与CRC的遗传关联来自大规模GWAS荟萃分析和FinnGen队列。孟德尔随机化（MR）和共定位分析评估代谢物在CRC中的因果作用。采用适性评价来确定潜在治疗靶点的优先次序。采用多变量MR和中介估计法，阐明代谢物对可改变危险因素与CRC相关性的中介作用。(PS:看到这里小伙伴们觉得这个研究角度和思路有没有一种豁然开朗的感觉呢~快来尝试一下叭，需要思路设计、生信分析随时call我哟~风里雨里小途在这里等你！) 

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