性价比之王！3图0实验拿下SCI医学1区！孟德尔随机化联合多种遗传学方法研究，仅用数据分析也能轻松上8+！
在神经退行性疾病的广阔研究领域中，共病机制的研究一直都是隐藏的密码，等待着被解码。单一遗传研究、传统GWAS分析在探究ALS和PD等复杂疾病时，总是存在种种局限，限制研究的深度和广度。而多方法综合分析则搭载着孟德尔随机化、转录组关联研究（TWAS）等多种先进仪器，轻松捕捉影响疾病轨迹的关键基因和通路，正逐步成为无数科研学者的秘密武器！
今天馆长为大家带来了一篇IF=8.6的文章，遵循从宏观到微观的研究思路，巧妙地运用孟德尔随机化和转录组关联研究，揭示了肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病（PD）之间隐秘的遗传纽带，为理解它们的复杂交织提供了新的视角。这篇文章设计严谨缜密、思路精妙绝伦，学会玩转各种遗传学方法，不做实验纯生信，也能轻松发表8分+！跟馆长一起来揭秘吧～
1、本研究聚焦于神经退行性疾病的共病机制，首次揭示了ALS和PD两种疾病之间潜在的遗传联系，包括二者遗传相关性、因果关系、共病基因的识别以及基因表达模式的分析，为理解两种疾病的共病机制提供了全面的视角。
2、本研究运用多种先进的遗传学研究方法，包括全基因组关联研究（GWAS）、孟德尔随机化（MR）、多性状分析（MTAG）、跨表型关联（CPASSOC）以及转录组关联研究（TWAS）等，为研究提供了坚实的技术基础。（ps：馆长这里还有其他的新颖的科研热点方向，而且能提供特色数据库构建、免费思路评估、付费生信分析等服务，小伙伴们扫码call我吧～）
l题目：肌萎缩侧索硬化症和帕金森病的共同遗传和合并基因
l杂志：Movement Disorders
l影响因子：IF=8.6
l发表时间：2023年10月
研究背景
ALS是一种致命的运动神经元疾病，其特征是肌肉控制的逐渐丧失。PD则是一种不可治愈的神经退行性运动障碍，其主要症状包括僵硬、静止性震颤和运动迟缓。尽管这两种疾病在临床上被观察到有共病现象，即ALS患者在PD发病时可能出现，且约30%的ALS患者表现出PD的早期症状，如僵硬和静止性震颤，但关于遗传因素在这种共病性中所扮演角色的了解仍然有限。
研究思路
数据来源
lGWAS数据：来自MRC IEU OpenGWAS数据库的PD GWAS数据（33,674病例和449,056对照）以及GWAS Catalog的ALS GWAS数据（27,205病例和110,881对照）。
l参考面板和注释数据：1000 Genomes Project的欧洲血统数据作为LDSC和MR分析的参考面板。
lTWAS分析：GTEx v8数据提供了13个不同脑区组织的转录组数据，eQTL数据与GWAS数据结合以识别组织特异性基因-性状关联。
主要结果
1、PD与ALS之间存在正相关性且PD对ALD有因果效应
研究团队通过连锁不平衡评分回归（LDSC）和高定义似然（HDL）方法，对肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病（PD）之间的遗传相关性进行了深入分析。利用来自MRC IEU OpenGWAS数据库的PD GWAS数据和GWAS Catalog的ALS GWAS数据，发现PD与ALS之间存在显著的正相关性（rg = 0.144, P = 0.026），这一结果在HDL分析中得到了进一步的确认（rg = 0.173, SE = 0.073, PHDL = 0.0176）。为了探究这种相关性的因果关系，研究者采用了孟德尔随机化（MR）分析，使用1000 Genomes Project Phase 3（欧洲）作为参考面板，筛选出与PD和ALS风险相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量。在逆方差加权（IVW）分析中，他们发现PD的遗传易感性与ALS风险的增加有显著的因果关联（OR = 1.09, 95% CI: 1.03–1.15, P = 3.00 × 10^-3）。经过MR-Egger回归、加权中位数方法和MR-PRESSO方法验证， PD的遗传易感性确实对ALS风险有因果影响。
图1 ALS和PD的遗传相关性分析
2、识别ALS和PD共有的遗传标志
采用多性状分析（MTAG）和跨表型关联（CPASSOC）方法，对来自欧洲人群的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据进行分析，研究者识别了九个与ALS和PD风险相关的单核苷酸多态性（SNPs）。这些SNPs关联于三个染色体上的风险位点（4、10和17号染色体），并且与七个基因（TMEM175, MAPT, NSF, LRRC37A2, ARHGAP27, GAK, 和 FGFRL1）有关联。在MTAG分析中，研究者发现了2628个SNPs达到了全基因组显著性水平（PMTAG < 5 × 10^-8），而在CPASSOC分析中，他们从3449个显著SNPs中筛选出了50个与PD和ALS共有的SNPs。这些结果表明，ALS和PD不仅在临床表现上具有共病性，而且它们在遗传层面上也共享某些风险位点和基因。
图2 多性状分析中发现与ALS和PD风险相关的SNPs
3、与疾病相关的基因表达模式
研究者采用了功能总结基础的插补（FUSION）和联合组织插补（JTI）模型，整合来自13个不同脑区的基因表达量性状位点（eQTL）数据，并且对GWAS数据进行了分析。在TWAS分析中，研究团队识别了93个通过FUSION方法、97个通过JTI方法，以及66个通过两种方法重叠的基因。在排除了PD GWAS TWAS中的重复基因后，他们发现了六个潜在的多效性PD-ALS基因，包括KANSL1, ARL17B, EFNA1, WNT3, ERCC8, 和 ADAM15。研究结果表明，这些候选基因主要富集在神经元投射发展的负向调控过程中，这一发现与ALS和PD的病理特征相吻合。例如，ALS患者中观察到的神经元轴突的退行性变化，以及PD中多巴胺能神经元的损失，都与神经元投射的异常发展有关。此外，这些基因的表达模式可能与疾病进程中的炎症反应、线粒体功能以及蛋白质聚集等关键病理机制相关。
图3 孟德尔随机化（MR）分析的森林图
4、与ALS和PD共病性相关的基因在生物学过程中的作用
通过TWAS识别了一系列与ALS和PD相关的基因，然后利用Metascape工具和基因优先级通过证据计数（GPEC）方法，对这些基因进行了通路富集分析。分析结果显示，与ALS和PD共病性相关的基因主要富集在神经元投射发展的负向调控（GO:0010977）这一过程中。研究团队还发现，这些共病基因在其他生物学过程中也发挥作用，如细胞过程（GO:0009987）和生物过程的负向调控（GO:0032502）。这些过程在ALS和PD的发病机制中可能起着关键作用，例如，细胞过程的异常可能导致神经元功能障碍，而生物过程的负向调控可能影响神经元的生存和死亡。此外，研究还揭示了与ALS和PD相关的基因在发育过程中的作用，这可能表明这些疾病的发展与早期神经发育过程中的基因表达模式有关。
图4 与ALS和PD共病性相关的基因在特定通路中的富集情况
文章小结
本研究通过综合分析大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，揭示了肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病（PD）之间的遗传相关性和共病机制。研究团队运用孟德尔随机化（MR）分析，确认了PD对ALS风险的因果影响，并通过多性状分析（MTAG）和跨表型关联（CPASSOC）方法，识别了与两种疾病共有的遗传标记。此外，转录组关联研究（TWAS）揭示了新的多效性基因，而通路富集分析进一步阐明了这些基因在神经元投射发展调控中的作用。这篇文章虽然主要依赖于现有的GWAS数据，可能存在样本来源的偏差，但多种遗传学研究方法组合依旧能发到IF=8.6分文章，所以这篇文章的思路小伙伴们可以赶快学起来！
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